3月9日，荣昌生物开发的创新生物制剂泰它西普（商品名：泰爱®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。这标志着荣昌生物迎来了首个正式进入商业化阶段的产品。
红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病，而SLE是红斑狼疮最常见（占70%）也是最严重的一种形式，病变累及多器官和系统，临床表现多样，包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛、肾脏损害、呼吸和神经系统受累等，会危及生命，预后较差。随着治疗技术的逐步提高，SLE患者的10年生存率从低于50%逐渐提升到60%~70%，标志着SLE已经由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。
目前，临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素（泼尼松、氢化可的松、倍他米松）、免疫抑制剂（环磷酰胺）、抗疟药（羟氯喹）及生物制剂等。这些药物常常伴有不良反应，特别是临床常用的糖皮质激素长期使用对人体危害很大，会导致感染、胃肠道不适、肝肾功能损害以及糖尿病和高血压等不良反应。过去60年里，美国FDA仅批准过一款治疗系统性红斑狼疮的药物，难以满足国内外巨大的临床需求。
作为全球首个获批用于治疗系统性红斑狼疮的双靶生物新药，泰它西普的获批上市标志着全球系统性红斑狼疮治疗实现重大突破，将为治疗带来革命性变化。
01 独特作用机制，SLE领域为数不多的新药成功案例
SLE的发病机制尚未完全明晰，主流观点是认为遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下导致患者体内B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位，然后在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死；或者抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏，从而导致机体的多系统损害。
全球首个SLE靶向疗法贝利尤单抗是针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特异性抑制剂，与血清中的可溶性BLyS有较高的亲和力，进而阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的。
泰它西普是由荣昌生物CEO、首席科学官房健民教授发明设计的一个抗体融合蛋白药物分子。与贝利尤单抗不同，泰它西普属于全球首创的双靶向SLE疗法，可同时靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子——BLyS和增殖诱导配体（APRIL）。BLyS和APRIL均参与前B淋巴细胞发育为成熟B细胞，最终发育成为专职产生抗体的浆细胞的整个过程，BLyS可以与B细胞表面的TACI（跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子）、BCMA（B细胞成熟抗原）、BAFF-R（B细胞活化因子受体）三类膜受体结合，对BCMA的结合力相对较弱；APRIL与TACI和BCMA结合，同时中和BLyS和APRIL可以更有效地降低B细胞介导的自身免疫应答。
泰它西普在设计上保留大部分TACI分子的N终端及C终端区域，并通过生信技术对片段进行优化，该片段能够针对BLyS、APRIL及BLyS/APRIL同/异源三聚体的高度亲和力，并保留其在体内的生物功能。这种创新较BLyS单靶点能够产生更优药效。
图片泰它西普结构示意图（来源：荣昌官网）
关键性临床研究结果显示，泰它西普高剂量组治疗48周的系统性红斑狼疮反应指数（SRI）显著高于安慰剂对照组（79.2% vs 32.0%），对SRI的改善程度要明显好于目前已上市的生物新药。
图片来源：医药魔方NextPharma
全球在研的BLyS项目寥寥无几，SLE领域成功开发上市的新药更是屈指可数。泰它西普经过结构优化设计，完全人源化的氨基酸序列有助于降低免疫原性，当前还在中国患者中获得了的出色疗效和耐受性数据，初步显示出了成为治疗SLE的同类最佳生物疗法的潜力。
02 临床需求持续释放，市场空间巨大
SLE多发于15～45岁女性，男女比例约为1:10~12。根据美国狼疮症基金会的数据，全世界有超过770多万人患有SLE，中国红斑狼疮患者人数尚无准确数据，《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》数据显示，我国系统性红斑狼疮的患病率为30~ 70/10万人，由此估算，中国SLE患者数量可能已有近100万人。
贝利尤单抗作为近60年来全球批准上市的唯一一个BLyS抗体药物，销售表现一直在小幅稳步提升，直到2017年皮下注射剂获得批准之后，每周1次的给药频率和患者可自行给药的便捷性极大改善了患者的依从性（此前为静脉注射，每次给药时间1小时），销售收入增长趋势明显。2019年4月，贝利尤单抗扩大适用人群，被FDA批准用于5岁以上的儿科SLE患者，是美国第一款获批用于儿童SLE的药物。2020年，贝利尤单抗销售为9.29亿美元（7.19亿英镑），接近成为重磅炸弹级药物。
图片来源：医药魔方NextPharma
2019年7月，贝利尤单抗在中国获得批准上市，标志着国内SLE进入生物治疗的元年。之后，贝利尤单抗通过谈判纳入了2020版国家医保目录，并于今年3月1日正式实施。时隔1个月之后，泰它西普又在中国获批上市，掀开了中国SLE临床治疗的新篇章。泰它西普已经于2020年1月获得了FDA关于在美国开展治疗SLE的III期临床试验的许可，在2020年4月获得FDA快速通道资格。如果泰它西普能够在美国顺利上市，将是首个中国企业开发在美国上市的生物制剂，为全球患者带来福音。
未满足的临床需求和患者对具有临床优势治疗药物的渴望，以及SLE的长期用药可能，也将会推动未来SLE市场的继续增长。
根据弗若斯特沙利文报告，全球系统性红斑狼疮治疗的生物药市场预计将以29.3％的复合平均增长速度增至2030年的132亿美元。从2019年开始，中国系统性红斑狼疮治疗的生物药市场将达到超过80%的复合平均增长率，在2030年突破20亿美元。生物药也将是SLE疾病治疗用药占比最大和增长最迅速的药物。
03 产品进入商业化，荣昌生物蓄势待发
泰它西普是荣昌生物第一个正式开始商业化的产品，意味着荣昌生物发展到了商业运营的新阶段，公司为此也进行了多方面的准备。
一方面，荣昌生物的商业化团队早已开始组建，初期计划筹建超过100人的营销团队，团队主要成员也均在自身免疫疾病产品和营销方面具备十分丰富的销售推广经验。
另一方面，如今医保目录更新节奏加快，当年上市的新药很可能当年就要面临医保谈判，如果泰它西普进入医保，必然要面临患者需求快速释放的局面，荣昌生物自然需要为此做好产能准备。泰它西普还有诸多在研适应症有望扩大覆盖人群，也对未来产能提出要求。因为除了SLE，在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、类风湿关节炎（RA）等B细胞介导的自身免疫性疾病中已经观察到BLyS和APRIL的表达增加。因此，荣昌生物也在同步开展泰它西普针对六类其他B细胞介导自身免疫性疾病的后期临床研究，包括针对NMOSD、RA的注册性临床研究，以及针对IgA肾炎、干燥综合症、多发性硬化症和重症肌无力的II期临床研究。
根据招股书披露的信息，为满足泰它西普以及后续产品的商业化需求，荣昌生物计划投入近20亿港元，用于泰它西普、维迪西妥单抗、VEGF/FGF双靶点融合蛋白RC28等产品的临床开发及商业化，以及建设新生产设施以扩大商业生产产能及一般企业运营等方面。2020年一季度，相关建设已经开始，预计将于2021年前将细胞培养反应器产能扩大至36000升。
总之，泰它西普不仅是SLE领域为数不多的成功新药开发案例，给患者带来了治疗新选择，同时也有可能会是首个在美国市场获批的生物制剂，甚至是可以在与制药巨头的竞争取得优势的药物，我们对此保持期待。
（来源：E药经理人）
